克罗恩病是一种自身免疫性疾病，其特点是消化道慢性炎症，导致患者出现一系列虚弱的胃肠道症状，这些症状因患者而异。这种疾病的并发症会破坏肠壁，需要反复手术。人们对这种疾病知之甚少，目前还没有治愈方法，治疗方案也很少，这种疾病经常袭击年轻人，在他们的一生中造成严重的健康不良。在开发治疗方法方面取得进展的一个障碍是缺乏准确复制这种复杂疾病的临床前动物模型。另一个是临床患者之间的极端异质性，这使得临床医生很难定制治疗方法。
先前对克罗恩病的研究已经从多能干细胞中获得了类器官，这些干细胞被重新编程为肠道细胞。现在，加州大学圣地亚哥分校的研究人员通过研究从克罗恩病患者肠道组织的成体干细胞中提取的类器官——更准确地复制了这种疾病的特征——发现这种疾病由两种不同的分子亚型组成。
该研究结果发表在2024年9月26日的《细胞报告医学》上，可以为改进诊断和根据患者疾病所属亚型开发个性化治疗方案奠定基础。
研究人员在加州大学圣地亚哥分校健康中心的炎症性肠病中心进行常规结肠镜检查时，对53名克罗恩病患者的肠道组织进行了取样。患者来自不同的背景，表现出不同的临床症状。加州大学圣地亚哥分校医学院HUMANOIDTM卓越研究中心的科学家们，在该中心主任和该研究的第一作者考特尼·廷德尔（Courtney Tindle）的领导下，创建了一个来自患者的类器官培养物的“生物银行”。
类器官是微小的、实验室培养的器官或组织的复制品，它们密切模仿现实生活中器官或组织的行为。当动物模型不能充分代表疾病时，它们在医学研究中特别有用。
先前对克罗恩病的研究已经从多能干细胞中获得了类器官，这些干细胞被重新编程为肠道细胞。然而，根据资深作者、细胞和分子医学教授、HUMANOIDTM中心执行主任Pradipta Ghosh博士的说法，从肠道组织中的成体干细胞中开发类器官更准确地复制了疾病的特征。
Ghosh说：“多能干细胞——无论是来自血液细胞还是皮肤细胞，都携带着患者的遗传特征，但无法了解患者肠道内的炎症环境。”相比之下，成体干细胞保留了肠道环境的表观遗传记忆，包括细菌定植、炎症、氧和pH值改变的历史。“我们在这里展示了成体干细胞衍生的类器官准确地模拟了发炎的肠道，但多能细胞失败了，这让我想起了玛雅·安杰洛（Maya Angelou）曾经说过的话：‘我非常尊重过去。如果你不知道你从哪里来，你就不知道你要去哪里，’”她补充道。
经过分析，研究人员惊讶地发现，无论他们招募了多少临床不同的患者，类器官始终属于两种离散的分子亚型之一-每一种都表现出独特的基因突变...(509 chars omitted)...的。”
该研究表明，清除细菌感染的疗法可能会更好地治疗免疫缺陷性传染性克罗恩病患者。
相比之下，Ghosh说，对于那些压力和衰老引起的纤维狭窄性克罗恩病亚型，靶向或逆转细胞衰老的药物——基于细胞和干细胞的治疗方法，使肠道上皮细胞恢复活力——可能更有效地治疗他们的疾病。
在患者来源的类器官上测试不同的药物将有助于确定哪种药物对每种分子亚型最有效。
她补充说，正在进行对这两种亚型进行基因分型的工作，以便开发一种简单的测试方法，可以快速确定患者属于哪种亚型。
“我希望，当遗传学研究完成后，克罗恩病将被视为两种分子亚型，应该以两种完全不同的方式治疗。”
高希说，未来治疗克罗恩病的方法有一天可能包括个性化细胞疗法，包括基因编辑和基于rna的治疗。克罗恩病影响着50多万美国人。
“传统上，我们一直用消炎药治疗这种疾病，这种方法可以比作灭火。这项研究是基于正在进行的工作和将其转化为临床的努力的许多研究中的第一个，我们希望首先针对火灾的纵火犯。”
Ghosh说，HUMANOIDTM和网络医学研究所的后勤和基础设施独特地使大胆的疾病建模工作在一个从实验室工作台延伸到诊所和云的合作框架内得以实现。该团队与加州大学圣地亚哥分校健康中心炎症性肠病中心的胃肠病学家William Sandborn医学博士和Brigid S. Boland医学博士合作，后者为他们提供疾病建模建议，并与数据科学家合作，确定模型与疾病的匹配程度。
该研究的共同作者包括：Ayden G. Fonseca, Sahar Taheri, Gajanan D. Katkar, Jasper Lee, Priti Maity, Ibrahim M. Sayed, Stella-Rita Ibeawuchi, Eleadah Vidales, Rama F. Pranadinata, Mackenzie Fuller, Dominik L. Stec, Mahitha Shree Anandachar, Kevin Perry, Helen N. Le, Jason Ear， Debashis Sahoo和Soumita Das，他们都来自加州大学圣地亚哥分校。
该研究部分由Leona M. and Harry B. Helmsley慈善信托基金、美国国立卫生研究院（资助AI141630， DK107585, R56 AG069689， DiaComp试点和可行性奖，R01-GM138385）和Padres Pedal病因/C3合作转化癌症研究奖（圣地亚哥NCI癌症中心委员会[C3] #PTC2017）资助。
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